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901. Abceso
Tu Salud/Glosario
Author:Farmacia
absceso de BrodieForma monostótica y monotópica de osteomielitis crónica del niño, de localización metafisaria, generalmente en la tibia.absceso pulmonarColección supurada dentro del pulmón, que se produce por necrosis del parénquima y conlleva la formación de una cavidad con paredes propias. Generalmente, viene desencadenado por la aspiración de un material contaminante.absceso renal carbuncoColección de material purulento confinado al parénquima renal. Antes de la era antibiótica la casi totalidad de los abscesos renales eran ocasionados por estafilococos, que, por vía matógena, procedían de lesiones localizadas en cualquier parte del cuerpo, especialmente la piel. En la actualidad, dos tercios de los abscesos renales son producidos por gram-negativos, se localizan en el aparato urinario y están asociados a litiasis o a riñones dañados. El diagnóstico de elección es el TAC abdominal, que pone en evidencia la lesión líquida. El tratamiento quirúrgico ha sido el más utilizado, pero actualmente la mayor parte de los abscesos son susceptibles de tratamiento mediante drenaje percutáneo.abscesos cerebelososColección de material purulento en los lobulos cerebelosos, que cursa con un síndrome de hipertensión intracraneal y/o cerebeloso.
Lunes, 23 Agosto 2010 | 4276 hits | Imprimir | PDF |  E-mail | Report
902. ABVD
Tu Salud/Glosario
Author:Farmacia
Iniciales correspondientes a los agentes quimioterápicos adriamicina, bleomicina, vimblastina y dacarbacina, que se utilizan en el tratamiento del linfoma de Hodgkin.
Lunes, 23 Agosto 2010 | 3781 hits | Imprimir | PDF |  E-mail | Report
Tu Salud/Glosario
Author:Farmacia
Presencia de acantocitos en la sangre circulante, que se asocia sobre todo con la abetalipoproteinemia, en la cual hasta un 80% de los hematíes son acantocitos
Lunes, 23 Agosto 2010 | 4341 hits | Imprimir | PDF |  E-mail | Report
904. acantoma
Tu Salud/Glosario
Author:Farmacia
Tumoración cutánea que asienta en el estrato espinoso de la epidermis, produciendo un engrosamiento de la piel. En ocasiones se refiere también a lesiones no tumorales relacionadas con agentes virales (Molluscum contagiosum, Verruca vulgaris).
Lunes, 23 Agosto 2010 | 3898 hits | Imprimir | PDF |  E-mail | Report
905. acantosis
Tu Salud/Glosario
Author:Farmacia
Engrosamiento de la epidermis por hiperplasia del estrato de las células espinosas.
Lunes, 23 Agosto 2010 | 3585 hits | Imprimir | PDF |  E-mail | Report
Tu Medicamento/tus medicamentos
Author:Farmacia
4. DATOS CLÍNICOS   4.1. Indicaciones terapéuticas AAS 100 mg comprimidos: En base a su efecto antiagregante plaquetario está indicado en la profilaxis de: - Infarto de miocardio o reinfarto de miocardio en pacientes con angina de pecho inestable y para prevenir la recurrencia del mismo en pacientes con historia de infarto de miocardio. - Prevención de la oclusión del by pass aortocoronario. - Tromboflebitis, flebotrombosis y riesgo de trombosis arteriales. - Tromboembolismo post-operatorio en pacientes con prótesis vasculares biológicas o con shunts arteriovenosos. - Tratamiento de ataques isquémicos transitorios en varones con isquemia cerebral transitoria para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. Estas indicaciones requieren siempre un control médico. - Tratamiento o alivio sintomático del dolor (dolores de cabeza, dentales, menstruales); tratamiento de la fiebre. (En todas estas indicaciones, la administración del preparado está supeditada a la aparición de los síntomas dolorosos o febriles. A medida que éstos desaparecen debe suspenderse la medicación). AAS 500 mg comprimidos: - Tratamiento o alivio sintomático del dolor (dolores de cabeza, dentales, menstruales). - Tratamiento de la fiebre. (En todas estas indicaciones, la administración del preparado está supeditada a la aparición de los síntomas dolorosos o febriles. A medida que éstos desaparecen debe suspenderse la medicación). - Tratamiento de la inflamación no reumática (dolor músculo-esquelético, lesiones deportivas, bursitis, capsulitis, tendinitis, tenosinovitis aguda no específica). - Tratamiento de la artritis reumatoide, artritis juvenil, osteoartritis y fiebre reumática. 4.2. Posología y forma de administración Como analgésico y antipirético: Dosis media recomendada: - Adultos y mayores de 16 años: 1 comprimido de A.A.S. 500 mg cada cuatro o seis horas, o bien 1 ó 2 comprimidos de A.A.S. 500 mg inicialmente, siguiendo con 1 comprimido de A.A.S. 500 mg cada cuatro horas si es necesario, mientras persistan los síntomas. No deberán administrarse más de 8 comprimidos de A.A.S. 500 mg diarios, es decir, 4 gramos de ácido acetilsalicílico al día. El medicamento deberá administrarse junto con las comidas o con leche, especialmente si se notan molestias digestivas. Si el dolor se mantiene durante más de 10 días, la fiebre durante más de 3 días o bien el dolor o la fiebre empeoran o aparecen otros síntomas, se deberá evaluar la situación clínica. Como antiinflamatorio: La dosis debe ser individualizada y ajustada de acuerdo con el efecto antiinflamatorio deseado y la tolerancia del paciente. - Adultos: La dosis habitual es de alrededor de 4 g de ácido acetilsalicílico al día repartidos en cuatro tomas. Como inhibidor de la agregación plaquetaria: En la prevención de accidentes tromboembólicos (infarto, angina de pecho, prótesis valvulares biológicas, by pass arteriales, tromboflebitis, flebotrombosis y riesgo de trombosis arterial). - Dosis media recomendada: 100 mg a 300 mg/día. Dosis superiores no han mostrado mayor eficacia y aumentan el número de complicaciones. Pacientes con insuficiencia renal, hepática o cardíaca: Deberá reducirse la dosis (ver Apdo. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.3. Contraindicaciones No se debe administrar ácido acetilsalicílico en los siguientes casos: MINISTERIO Pacientes con úlcera gastroduodenal activa, crónica o recurrente; molestias gástricas de repetición. Pacientes con antecedentes de hemorragia o perforación gástrica tras el tratamiento con ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos. Pacientes con asma. Pacientes con historial de hipersensibilidad a ácido acetilsalicílico, a cualquiera de los componentes de esta Especialidad, a antiinflamatorios no esteroideos o a tartrazina (reacción cruzada). Pacientes con enfermedades que cursen con trastornos de la coagulación, principalmente, hemofilia o hipoprotrombinemia. Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. Pacientes con pólipos nasales asociados a asma que sean inducidos o exacerbados por ácido acetilsalicílico. Niños menores de 16 años ya que el uso de ácido acetilsalicílico se ha relacionado con el Síndrome de Reye, enfermedad poco frecuente pero grave. Tercer trimestre del embarazo a dosis superiores a 100 mg/día. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo La utilización de ácido acetilsalicílico en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar hemorragia gástrica. El alcohol incrementa los efectos adversos gastrointestinales del ácido acetilsalicílico, y es un factor desencadenante en la irritación crónica producida por ácido acetilsalicílico. Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dental o intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes de dichas intervenciones. El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos se asocia con la aparición de hemorragia, ulceración y perforación del tramo digestivo alto. Estos episodios pueden aparecer en cualquier momento a lo largo del tratamiento, sin síntomas previos y en pacientes sin antecedentes de trastornos gástricos. El riesgo aumenta con la dosis, en pacientes ancianos y en pacientes con antecedentes de úlcera gástrica, especialmente si se complicó con hemorragia o perforación. Se debe de advertir de estos riesgos a los pacientes, instruyéndoles de que acudan a su médico en caso de aparición de melenas, hematemesis, astenia acusada o cualquier otro signo o síntoma sugerente de hemorragia gástrica. Si aparece cualquiera de estos episodios, el tratamiento debe de interrumpirse inmediatamente. Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. En el caso de que se juzgue necesario el tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente de posibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal, mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico. Además, este medicamento deberá administrarse bajo estrecha supervisión médica en caso de: - hipersensibilidad a otros antiinflamatorios/antirreumáticos - deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa - urticaria - rinitis - hipertensión arterial MINISTERIO Se recomienda precaución en ancianos, sobre todo con insuficiencia renal, o que presenten niveles plasmáticos de albúmina reducidos, debido al riesgo de una toxicidad elevada. No debe de administrarse ácido acetilsalicílico sistemáticamente como preventivo de las posibles molestias originadas por vacunaciones. La administración de ácido acetilsalicílico está desaconsejada en caso de gota, metrorragias o menorragias. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS: Otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): la administración simultánea de varios AINEs puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico. No se debe administrar concomitantemente ácido acetilsalicílico con otros AINEs. Corticoides: la administración simultánea de ácido acetilsalicílico con corticoides puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico, por lo que no se recomienda su administración concomitante (ver Apdo. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Diuréticos: los AINEs pueden ocasionar un fallo renal agudo, especialmente en pacientes deshidratados. En caso de que se administren de forma simultánea ácido acetilsalicílico y un diurético, es preciso asegurar una hidratación correcta del paciente y monitorizar la función renal al iniciar el tratamiento. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia en general y digestiva alta en particular, por lo que deben evitarse en lo posible su uso concomitante. Anticoagulantes orales: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda. Si resulta imposible evitar una asociación de este tipo, se requiere una monitorización cuidadosa del INR (International Normalized Ratio) (ver Apdo. 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo). Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda. (ver Apdo. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II: los AINEs y antagonistas de la angiotensina II ejercen un efecto sinérgico en la reducción de la filtración glomerular, que puede ser exacerbado en caso de alteración de la función renal. La administración de esta combinación a pacientes ancianos o deshidratados, puede llevar a un fallo renal agudo por acción directa sobre la filtración glomerular. Se recomienda una monitorización de la función renal al iniciar el tratamiento así como una hidratación regular del paciente. Además, esta combinación puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, debido a la inhibición de prostaglandinas con efecto vasodilatador. Otros antihipertensivos (-bloqueantes): el tratamiento con AINEs puede disminuir el efecto antihipertensivo de los -bloqueantes debido a una inhibición de las prostaglandinas con efecto vasodilatador. Insulina y sulfonilureas: la administración concomitante del ácido acetilsalicílico con insulina y sulfonilureas aumenta el efecto hipoglucemiantes de estas últimas. Ciclosporina: los AINEs pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido a efectos mediados por las prostaglandinas renales. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal, especialmente en pacientes ancianos. Vancomicina: el ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de ototoxicidad de la vancomicina. Interferón : el ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón-. Alcohol: la administración conjunta de alcohol con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia digestiva. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS: Litio: se ha demostrado que los AINEs disminuyen la excreción de litio, aumentando los niveles de litio en sangre, que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINEs. Las concentraciones de litio en sangre deben ser cuidadosamente monitorizadas durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico, en caso de que esta combinación sea necesaria. Metotrexato: los AINEs disminuyen la secreción tubular de metotrexato incrementando las concentraciones plasmáticas del mismo y por tanto su toxicidad. Por esta razón no se recomienda el uso concomitante con AINEs en pacientes tratados con altas dosis de metotrexato. También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINEs en pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la función renal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado debería monitorizarse el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días de tratamiento. Uricosúricos: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y uricosúricos además de una disminución del efecto de estos últimos produce una disminución de la excreción del ácido acetilsalicilico alcanzándose niveles plasmáticos más altos. Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de los salicilatos por alcalinización de la orina. Digoxina: los AINEs incrementan los niveles plasmáticos de digoxina que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de digoxina y AINEs. En caso de que su administración simultánea sea necesaria, deben de monitorizarse los niveles plasmáticos de digoxina durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico. Barbitúricos: el ácido acetilsalicílico aumenta las concentraciones plasmáticas de los barbitúricos. Zidovudina: el ácido acetilsalicílico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina al inhibir de forma competitiva la glucuronidación o directamente inhibiendo el metabolismo microsomal hepático. Se debe prestar especial atención a las posibles interacciones medicamentosas antes de utilizar ácido acetilsalicílico, particularmente en tratamiento crónico, combinado con zidovudina. Ácido valproico: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y ácido valproico produce una disminución de la unión a proteínas plasmáticas y una inhibición del metabolismo de ácido valproico. Fenitoína: el ácido acetilsalicílico puede incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína. Interferencias con pruebas de diagnóstico: Ácido acetilsalicílico puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas: Sangre: - Aumento biológico de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, colesterol, creatininfosfokinasa (CPK), creatinina, digoxina, tiroxina libre (T4), globulina de unión de la tiroxina (TBG), lactato deshidrogenasa (LDH), triglicéridos, ácido úrico y ácido valproico. - Reducción biológica de T4 libre, hormona estimuladora del tiroides (TSH), hormona liberadora de tirotropina (TSH-RH), T3 libre, glucosa, fenitoína, triglicéridos, ácido úrico, aclaramiento de creatinina. - Aumento por interferencia analítica de glucosa, paracetamol y proteínas totales. - Reducción por interferencia analítica de transaminasas (ALT), albúmina, fosfatasa alcalina, colesterol, CPK, LDH y proteínas totales. Orina: - Reducción biológica de estriol. - Reducción por interferencia analítica de ácido 5-hidroxi-indolacético, ácido 4-hidroxi-3- metoxi- mandélico, estrógenos totales y glucosa. 4.6. Embarazo y lactacia Embarazo: El ácido acetilsalicílico atraviesa la barrera placentaria. Estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de abortos y de malformaciones congénitas (incluyendo malformaciones cardiacas y gastrosquisis). Durante el primer y segundo trimestre del embarazo, no se debería administrar ácido acetilsalicílico a menos que sea estrictamente necesario. Los salicilatos sólo deben tomarse durante el embarazo tras una estricta evaluación de la relación beneficio-riesgo. Si se administra ácido acetilsalicílico durante el primer y segundo trimestre del embarazo, la dosis debería ser lo más baja posible y la duración del tratamiento lo más corto posible. Está contraindicado su uso en el tercer trimestre del embarazo, ya que su administración en el tercer trimestre puede prolongar el parto y contribuir al sangrado maternal o neonatal y al cierre prematuro del ductus arterial. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. (ver sección 5.3). Lactancia: Se excreta a través de la leche materna, por lo que no se recomienda su utilización durante el período de lactancia debido al riesgo de que se produzcan en el niño efectos adversos. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No se han descrito. 4.8. Reacciones adversas Los efectos adversos del ácido acetilsalicílico, en la mayor parte de los casos, son una consecuencia del mecanismo de su acción farmacológica y afectan principalmente al aparato digestivo. El 5-7% de los pacientes experimenta algún tipo de efecto adverso. Las reacciones adversas se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentemente: 10 %; frecuentemente: 1% < l0%; poco frecuentemente: 0,1% < 1%; raramente: 0,01% < 0,1%; muy raramente: < 0,01 %) y según la clasificación de órganos y sistemas. Los efectos adversos más característicos son: Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: - Frecuentes (1-9%): Hipoprotrombinemia (a dosis elevadas). - Poco frecuentes (< 1%): Anemia. - También se han descrito efectos hematológicos, tales como síndromes hemorrágicos (epistaxis, gingivorragias, púrpura, etc.) con aumento del tiempo de sangría. Esta acción persiste de 4 a 8 días después de cesar el tratamiento con ácido acetilsalicílico. Trastornos del sistema nervioso: - Con dosis elevadas prolongadas pueden aparecer sudoración, cefalea, confusión. Trastornos auditivos y laberínticos: - Con dosis elevadas prolongadas pueden aparecer mareos, tinnitus, sordera. El tratamiento debe suspenderse inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de sordera, tinnitus o mareos. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: - Frecuentes (1-9%): Rinitis, espasmo bronquial paroxístico, disnea grave. Trastornos gastrointestinales: - Frecuentes (1-9%): Hemorragia gastrointestinal (melenas, hematemesis). Dolor abdominal, náuseas, dispepsia, vómitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal. Trastornos hepatobiliares: - Poco frecuentes (< 1%): Hepatotoxicidad, particularmente en pacientes con artritis juvenil. Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: - Frecuentes (1-9%): Urticaria, erupciones exantemáticas, angioedema. Trastornos renales y urinarios: - Con dosis elevadas prolongadas puede producirse insuficiencia renal y nefritis intersticial aguda. Trastornos generales: - Poco frecuentes (< 1%): Síndrome de Reye (en menores de 16 años). - En pacientes con historia de hipersensibilidad a ácido acetilsalicílico y/o a otros antiinflamatorios no esteroideos pueden producirse reacciones anafilácticas o anafilactoides. Esto también podría suceder en pacientes que no han mostrado previamente hipersensibilidad a estos fármacos. 4.9. Sobredosificación Diagnóstico: Los síntomas del salicilismo (náuseas, vómitos, tinnitus, sordera, sudores, vasodilatación e hiperventilación, cefalea, visión borrosa y ocasionalmente diarrea) son indicios de sobredosis. La mayoría de estas reacciones son producidas por el efecto directo del compuesto. No obstante, la vasodilatación y los sudores son el resultado de un metabolismo acelerado. Son comunes las alteraciones en el equilibrio ácido-base, lo que puede influir en la toxicidad de los salicilatos, cambiando su distribución entre plasma y tejidos. La estimulación de la respiración produce hiperventilación y alcalosis respiratoria. La fosforilación oxidativa deteriorada produce acidosis metabólica. En el cuadro de intoxicación por salicilatos ocurren hasta cierto grado los dos síntomas, pero tiende a predominar el componente metabólico en los niños hasta los 4 años, mientras que en los niños mayores y adultos es más común la alcalosis respiratoria. La aparición de trastornos neurológicos, tales como la confusión, delirio, convulsiones y coma, son indicios de intoxicación aguda. Cuando las concentraciones plasmáticas de salicilato sobrepasan 300 mg/l aparecen signos de salicismo. Se necesitan medidas de apoyo para adultos con concentraciones plasmáticas de salicilato de más de 500 mg/l. Medidas terapéuticas y de apoyo: No hay antídoto contra la intoxicación por salicilatos. En el caso de una supuesta sobredosis, el paciente debe mantenerse bajo observación durante por lo menos 24 horas, puesto que durante varias horas pueden no ponerse en evidencia los síntomas y niveles de salicilato en sangre. En caso de sobredosis deberá realizarse lavado gástrico, diuresis alcalina forzada y tratamiento de soporte. En los casos agudos puede precisarse la restauración del equilibrio ácido-base junto con hemodiálisis. MINISTERIO 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS   5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos y antipiréticos, derivados de ácido salicílico. Código ATC: N02BA. Ácido acetilsalicílico pertenece al grupo de fármacos analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). El efecto analgésico de ácido acetilsalicílico se realiza periféricamente a causa de la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, lo que impide la estimulación de los receptores del dolor por la bradiquinina y otras sustancias. Asimismo, debido a posibles efectos centrales sobre el hipotálamo, produce alivio del dolor. El efecto antipirético parece ser debido a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, aunque los núcleos del hipotálamo tienen un papel significativo en el control de estos mecanismos periféricos. Ácido acetilsalicílico inhibe la formación del tromboxano A2, por la acetilación de la ciclooxigenasa de las plaquetas. Este efecto antiagregante es irreversible durante la vida de las plaquetas. 5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción: La absorción es generalmente rápida y completa tras la administración oral. El alimento disminuye la velocidad pero no el grado de absorción. La concentración plasmática máxima se alcanza, generalmente, al cabo de 1 ­ 2 horas con dosis únicas. Distribución: Ácido acetilsalicílico y ácido salicílico se unen parcialmente a proteínas séricas, y principalmente a la albúmina. El valor normal de la unión de ácido salicílico a proteínas es del 80 al 90%, administrado en concentraciones plasmáticas terapéuticas. Ácido acetilsalicílico y ácido salicílico se distribuyen en el fluido sinovial, el sistema nervioso central y la saliva. Ácido salicílico atraviesa fácilmente la placenta, y a dosis elevadas, se excreta por la leche materna. Metabolismo-Excreción: Ácido acetilsalicílico se convierte rápidamente en ácido salicílico, con una vida media de 15-20 minutos, independientemente de la dosis. Ácido salicílico se excreta parcialmente inalterado, y se metaboliza parcialmente en conjugación con la glicina y ácido glucurónico, y por oxidación. La tasa de formación de los metabolitos de la glicina y de ácido glucurónico es saturable. La vida media de ácido salicílico depende de la dosis. Se lleva a cabo la excreción renal de ácido salicílico y sus metabolitos por filtración glomerular y secreción tubular. Efectos según la edad: No existe ninguna diferencia significativa entre la farmacocinética observada en ancianos y adultos jóvenes. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los salicilatos poseen efecto teratógeno sobre diversas especies de animales. Se han publicado datos sobre alteraciones en la implantación, efectos embriotóxicos y fetotóxicos, incremento en la letalidad embrio-fetal y alteraciones de la capacidad de aprendizaje en la descendencia de los animales expuestos a los salicilatos en vida prenatal. Además, aumenta la incidencia de varias malformaciones, incluyendo cardiovasculares, en animales que habían recibido inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante el periodo de organogénesis. Potencial mutagénico y carcinogénico: Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios realizados sobre potencial mutagénico y carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS   6.1. Lista de excipientes AAS 100 mg comprimidos: Sacarina sódica, manitol, almidón de maíz, goma arábiga, sabor naranja y colorante amarillo. AAS 500 mg comprimidos: Sacarina sódica, manitol, almidón de maíz, goma arábiga y sabor naranja. 6.2. Incompatibilidades farmacéuticas No procede. 6.3. Período de validez 5 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación No extraer el comprimido de su acondicionamiento hermético hasta el momento de su administración. 6.5. Naturaleza y contenido del envase A.A.S 100 mg y A.A.S. 500 mg se presentan en estuches que contienen 20 comprimidos acondicionados en blísters de PVC/ Aluminio. 6.6. Instrucciones de uso/manipulación No procede. 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN   SANOFI AVENTIS S.A. Josep Plá, 2 08019 Barcelona 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN   A.A.S. 100 mg comprimidos: 42.991. A.A.S. 500 mg comprimidos: 42.956. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la última Revalidación Quinquenal: Enero 2.001. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Texto revisado Diciembre 2.004.
Miércoles, 25 Agosto 2010 | 3785 hits | Imprimir | PDF |  E-mail | Report
Tu Medicamento/tus medicamentos
Author:Farmacia
4. DATOS CLÍNICOS   4.1 Indicaciones terapéuticas ABILIFY está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia. ABILIFY está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Vía oral. Esquizofrenia: La dosis recomendada de inicio de ABILIFY es de 10 ó 15 mg/día con una dosis de mantenimiento de 15 mg/día administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas. ABILIFYes eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg/día. Episodios maníacos: La dosis de inicio recomendada de ABILIFY es de 15 mg administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas en monoterapia o terapia combinada (ver sección 5.1). Algunos pacientes podrían beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg. Prevención de recaídas de episodios maníacos en trastorno bipolar I: Para prevenir las recaídas de episodios maníacos en pacientes que han estado tomando aripiprazol, continuar con la misma dosis. Se deben considerar ajustes de la posología diaria, incluyendo reducción de la dosis, según el estado clínico. Niños y adolescentes: no hay experiencia en niños ni adolescentes menores de 18 años. Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse 2 la dosis cuidadosamente. Sin embargo, se debe utilizar la dosis máxima de 30 mg/día con precaución en pacientes que presentan insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia renal. Personas de edad avanzada: la eficacia de ABILIFY en el tratamiento de esquizofrenia y trastorno bipolar I en pacientes de 65 años o más no ha sido establecida. Debido a una mayor sensibilidad en esta población se debe considerar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clínicos (ver sección 4.4). Sexo: no es necesario ajustar la dosis en función del sexo (ver sección 5.2). Fumadores: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes fumadores debido al metabolismo de ABILIFY (ver sección 4.5). Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6, debe reducirse la dosis de aripiprazol. Cuando se deje el tratamiento conjunto con inhibidores de CYP3A4 ó CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe ser aumentada (ver sección 4.5). Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inductores de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento combinado con inductores de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver sección 4.5). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico, puede tardar entre varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo. La aparición de comportamiento suicida es inherente a las patologías psicóticas y trastornos del estado de ánimo y en algunos casos han sido notificados algunos casos tempranos tras la administración inicial o cambio de terapias antipsicóticas, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8). Debe realizarse una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados con antipsicóticos.Los resultados de un estudio epidemiológico demostraron que no se incrementó el riesgo de suicidio con aripiprazol comparado con otros antipsicóticos entre pacientes con trastorno bipolar. Alteraciones cardiovasculares: aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular, condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicación antihipertensiva) o hipertensión, incluyendo acelerada o maligna. Anormalidades de la conducción: en ensayos clínicos de aripiprazol, la incidencia de la prolongación del intervalo QT fue comparable al placebo. Como con otros antipsicóticos, aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes con historia familiar de prolongación del intervalo QT. Discinesia tardía: en ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con ABILIFY, se debe considerar una reducción de dosis o la interrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento. Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortal asociado con fármacos antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir un aumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis), e insuficiencia renal aguda. También se han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo ABILIFY deben ser interrumpidos. Convulsiones: en ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaución en pacientes epilépticos o con historia de convulsiones. Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia: Aumento de mortalidad: en tres ensayos controlados con placebo (n= 938; edad media: 82,4 años; rango: 56-99 años) de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparado con placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5% comparado con el 1,7% del grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardíaco, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, pneumonía). Reacciones adversas cerebrovasculares: en los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo casos con desenlace fatal (media de edad: 84 años; rango: 78-88 años). En total, en estos ensayos, un 1,3% de los pacientes tratados con aripiprazol notificaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con un 0,6% de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relación dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol. ABILIFY no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia. Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo ABILIFY. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves incluyen la obesidad y la historia familiar de diabetes. En los ensayos clínicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas hiperglucémicas (incluyendo diabetes) en los valores clínicos anómalos de glucemia en comparación con placebo. No se dispone de la valoración del riesgo exacto de reacciones adversas hiperglucémicas que permita la comparación directa entre pacientes tratados con ABILIFY y pacientes tratados con otros antipsicóticos atípicos. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados con antipsicóticos, incluyendo ABILIFY, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa. Aumento de peso: el aumento de peso se ve comúnmente en pacientes con esquizofrenia y manía bipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicóticos conocidos que causan aumento de peso, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado en la post- comercialización entre pacientes a los que se les prescribe ABILIFY. Cuando se han visto, han sido habitualmente en aquellos con factores significativos de riesgo tales como historia de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clínicos con aripiprazol no se ha mostrado que induzcan a aumento de peso clínicamente relevante (ver sección 5.1). Disfagia: dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociadas con la utilización de antipsicóticos incluyendo ABILIFY. Aripiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben ser utilizados con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Lactosa: los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Hipersensibilidad: como con otros medicamentos pueden aparacer reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección 4.8). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Debido al antagonismo del receptor 1-adrenérgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos. Debido a la acción principal de aripiprazol en el SNC, se debe utilizar aripiprazol con precaución cuando se utilice en combinación con alcohol u otros medicamentos de acción central, ya que se solapan las reacciones adversas como sedación (ver sección 4.8). Debe utilizarse con precaución la administración concomitante de aripiprazol con otros fármacos que produzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos. Interacción de otros medicamentos con ABILIFY: Famotidina, antagonista H2, bloqueante de los ácidos gástricos, reduce la tasa de absorción de aripiprazol, pero se considera que este efecto no es clínicamente significativo. Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías involucrando los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no el enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores. En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC de aripiprazol en 107%, mientras que la Cmax no varió. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. La dosis de ABILIFY se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra ABILIFY conjuntamente con quinidina. Otros potentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis. En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) aumentó el AUC y la Cmax de aripiprazol en 63% y 37%, respectivamente. Aumentó el AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol en 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos de CYP2D6, el uso concomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aripiprazol comparado con metabolizadores rápidos de CYP2D6. Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con ABILIFY el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administra ketoconazol junto con ABILIFY, la dosis de ABILIFY se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita. Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, se pueden esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis. En caso de interrupción del inhibidor CYP2D6 ó 3A4, se debe aumentar la dosis de ABILIFY hasta el nivel anterior a la iniciación del tratamiento concomitante. Se pueden esperar pequeños aumentos de las concentraciones de aripiprazol cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores débiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem o escitalopram) o del CYP2D6. Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, las medias geométricas de Cmax y AUC para aripiprazol fueron 68% y 73% más bajas, respectivamente, si se compara con la administración de aripiprazol (30 mg) sólo. Del mismo modo, las medias geométricas de Cmax y AUC para dehidro-aripiprazol después de la co-administración de carbamazepina fueron 69% y 71% más bajas, respectivamente, que las de un tratamiento con aripiprazol sólo. 5 La dosis de ABILIFY debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. De otros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis. En cuanto se suspendan los inductores potentes de CYP3A4 la dosis de ABILIFY debe ser reducida a la dosis recomendada. No se han encontrado cambios clínicamente significativos si se administra conjuntamente aripiprazol con valproato o litio. Interacción de ABILIFY con otros medicamentos: En ensayos clínicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/día no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los substratos CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9 (warfarina), 2C19 (omeprazol) y 3A4 (dextrometorfano). Además aripiprazol y dehidro-aripiprazol no modifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazol provoque interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estos enzimas. Cuando se administra aripiprazol conjuntamente con valproato o litio, no se han encontrado cambios clínicamente significativos en las concentraciones de valproato o litio. 4.6 Embarazo y lactancia No hay ensayos en mujeres embarazadas bien controlados y adecuados con aripiprazol. Estudios en animales, no pueden excluir el desarrollo potencial de toxicidad (ver sección 5.3). Las pacientes deben notificar a su médico si están embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a información de seguridad insuficiente en humanos y datos inciertos en estudios de reproducción animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto. Aripiprazol se excreta en la leche de ratas tratadas durante la lactancia. Se desconoce si aripiprazol se excreta en la leche humana. Se debe advertir a las pacientes que no den el pecho si están tomando aripiprazol. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinas peligrosas, incluyendo vehículos a motor, hasta que tengan la certeza de que aripiprazol no les afecta negativamente. 4.8 Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se producen con más frecuencia ( 1/100) que con placebo, o fueron identificadas como reacciones adversas de posible relevancia médica (*): La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación se definen siguiendo la siguiente clasificación: frecuentes ( 1/100, < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1,000, < 1/100). Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: taquicardia* Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: trastorno extrapiramidal, acatisia, temblor, vértigo, somnolencia, sedación, dolor de cabeza Trastornos oculares: Frecuentes: visión borrosa Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dispepsia, vómitos, náuseas, estreñimiento, hipersecreción salivar Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipotensión ortostática* Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: agitación, insomnio, ansiedad Síntomas extrapiramidales (SEP): Esquizofrenia - en un ensayo controlado a largo plazo de 52 semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor (25,8%) de SEP incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, comparados con aquellos tratados con haloperidol (57,3%). En un ensayo controlado con placebo a largo plazo, de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 19% para pacientes tratados con aripiprazol y 13,1% para pacientes tratados con placebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 14,8% para pacientes tratados con aripiprazol y 15,1% para pacientes tratados con olanzapina. Episodios maníacos en Trastorno Bipolar I - en un ensayo controlado de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 23,5% en pacientes tratados con aripiprazol y de 53,3 % en pacientes tratados con haloperidol. En otro ensayo, también de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 26,6% en pacientes tratados con aripiprazol y de 17,6% para aquellos tratados con litio. En la fase de mantenimiento a largo plazo de 26 semanas de duración de un ensayo controlado con placebo, la incidencia de SEP fue de 18,2% en pacientes tratados con aripiprazol y de 15,7% en pacientes tratados con placebo. En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue de 12,1% en los tratados con aripiprazol y de 3,2% en aquellos que recibieron placebo. En pacientes con esquizofrenia la incidencia de acatisia fue de 6,2% para aripiprazol y de 3,0% para placebo. La comparación entre aripiprazol y placebo en aquella proporción de pacientes que experimentan potencialmente cambios clínicamente significativos en los parámetros rutinarios de laboratorio no revelan ninguna diferencia médica importante. Se observaron aumentos de CPK (Creatina Fosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomáticos, en el 3,5% de pacientes tratados con aripiprazol en comparación al 2,0% de pacientes que recibieron placebo. Otros hallazgos: Se han notificado efectos no deseados durante el tratamiento con aripiprazol que son conocidos en asociación con la terapia antipsicótica, incluyendo el síndrome neuroléptico maligno, discinesia tardía, convulsiones, acontecimientos adversos cerebrovasculares y aumento de mortalidad en pacientes ancianos con demencia, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver sección 4.4). Post-comercialización: Se han notificado los siguientes efectos adversos durante la vigilancia post-comercialización. Se desconoce la frecuencia de estos efectos (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Exploraciones complementarias: aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de los niveles Trastornos cardiacos: prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, Trastornos de la sangre y del sistema leucopenia, neutropenia, trombocitopenia linfático: Trastornos del sistema nervioso: trastornos del lenguaje, síndrome neuroléptico maligno Trastornos respiratorios, torácicos y espasmo orofaríngeo, laringoespasmo, neumonia de mediastínicos: aspiración Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, disfagia, molestia abdominal, malestar de Trastornos renales y urinarios: incontinencia urinaria, retención urinaria Trastornos de la piel y del tejido erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia, subcutáneo: hiperhidrosis Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: rabdomiólisis, mialgia, rigidez Trastornos endocrinos: hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética, Trastornos del metabolismo y de la aumento de peso, pérdida de peso, anorexia, hiponatremia nutrición: Trastornos vasculares: Síncope, hipertensión, episodios tromboembólicos Trastornos generales y alteraciones en el trastorno de la regulación de la temperatura (por ejemplo, lugar de administración: hipotermia, pirexia), dolor torácico, edema periférico Trastornos del sistema inmunológico: reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, aumento de alanina aminotransferasa Trastornos del aparato reproductor y de la mama: priapismo Trastornos psiquiátricos: agitación, nerviosismo; intento de suicidio, ideación 8 4.9 Sobredosis En ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización se ha identificado sobredosis aguda involuntaria o voluntaria con solo aripiprazol, en pacientes adultos con dosis notificadas estimadas de hasta 1260 mg sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas de potencial importancia clínica observados incluyeron letargia, aumento de la presión sanguínea, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos, y diarrea Además, se han recibido informes de sobredosis involuntaria accidental con solo aripiprazol (hasta 195 mg) en niños sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas médicos potencialmente graves notificados incluyeron somnolencia, pérdida del conocimiento transitorio y síntomas extrapiramidales. El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de sostén, manteniendo una adecuada aireación, oxigenación y ventilación, y tratamiento sintomático. Se debe considerar la posibilidad de múltiples medicamentos implicados. Entonces, se debe empezar inmediatamente la monitorización cardiovascular y se debe incluir la monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. En cualquier confirmación o sospecha de sobredosis con aripiprazol, la monitorización y supervisión médica debe continuar hasta la recuperación del paciente. Carbón activado (50 g) administrado una hora después de aripiprazol, disminuyó la Cmax en 41% y el AUC de aripiprazol en el 51%, esto sugiere que el carbón puede ser eficaz en el tratamiento de la sobredosis. Aunque no hay información sobre los efectos de la hemodiálisis al tratar una sobredosis de aripiprazol, es improbable que sea útil en el tratamiento de la sobredosis dado que aripiprazol presenta una fuerte unión a proteínas plamáticas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS   5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico, código ATC: N05AX12 Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en esquizofrenia y trastorno bipolar I está mediada a través de una combinación agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y un antagonismo con los receptores 5HT2a de la serotonina. Aripiprazol presenta las propiedades de un antagonista en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y las propiedades de un agonista en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presenta in vitro una alta afinidad por los receptores D2 y D3 dopaminérgicos, 5HT1a y 5HT2a serotoninérgicos y una moderada afinidad por los receptores D4 dopaminérgicos, 5HT2c y 5HT7, -1 adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol presenta también una moderada afinidad por el lugar de recaptación de serotonina pero no se aprecia afinidad por los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de dopamina y serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol. Dosis de aripiprazol desde 0,5 a 30 mg administrados una vez al día a voluntarios sanos durante 2 semanas, produjo una reducción dosis dependiente en la unión del 11C-racloprida, que es un ligando del receptor D2/D3, al caudado y al putamen detectado por tomografía de emisión de positrones. Información adicional sobre ensayos clínicos: Esquizofrenia: En tres ensayos de corta duración (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo, con más de 1.228 pacientes esquizofrénicos, que presentaban síntomas positivos o negativos, se observó una mejoría significativamente mayor con aripiprazol que con placebo en síntomas psicóticos. ABILIFY es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación, en pacientes que han mostrado una respuesta inicial al mismo. En un ensayo controlado con 9 haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantienen la respuesta al medicamento en la semana 52, fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77% y haloperidol 73%). La tasa de terminación global fue significativamente más alta para pacientes de aripiprazol (43%) que para haloperidol (30%). Las puntuaciones reales en las escalas de valoración utilizadas como objetivos secundarios (incluyendo PANNS y Escala de Valoración de Montgomery-Asberg) mostraron una mejoría significativa sobre haloperidol. En un ensayo de 26 semanas, controlado con placebo, en pacientes con esquizofrenia crónica estable, aripiprazol tuvo una reducción significativamente mayor en la tasa de recaída, 34% en el grupo de aripiprazol y 57% en el grupo placebo. Aumento de peso: en ensayos clínicos no se ha demostrado que aripiprazol induzca a un aumento de peso clínicamente relevante. En un ensayo multinacional, doble ciego, de 26 semanas, controlado con olanzapina, en 314 pacientes con esquizofrenia, y donde el objetivo primario fue el aumento de peso, significativamente menos pacientes tuvieron al menos un 7% de aumento de peso sobre el basal (por ejemplo, un aumento de al menos 5,6 kg para un peso basal medio de aproximadamente 80,5 kg) con aripiprazol (N= 18 ó 13% de pacientes evaluables) comparados con olanzapina (N= 45 ó 33% de pacientes evaluables). Episodios maníacos en pacientes con trastorno bipolar I tratados con aripiprazol: En dos ensayos en monoterapia de 3 semanas de duración, con titulación de la dosis y controlados con placebo, aripiprazol demostró una eficacia superior con respecto a placebo en la reducción de los síntomas maníacos más allá de las 3 semanas en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I. Estos ensayos incluyeron pacientes con o sin rasgos psicóticos y con o sin ciclación rápida. En un ensayo en monoterapia de 3 semanas de duración, a dosis fija y controlado con placebo, aripiprazol no logró demostrar una eficacia superior al placebo. En dos ensayos en monoterapia de 12 semanas de duración controlados con placebo y fármaco activo, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la semana 3 y un mantenimiento del efecto comparable al del litio o el haloperidol en la semana 12 en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin rasgos psicóticos. Asimismo, se obtuvieron resultados de eficacia con aripiprazol comparables a los del litio o el haloperidol en términos de proporción de pacientes en la remisión de síntomas de manía en la semana 12. En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin rasgos psicóticos, parcialmente no-respondedores a la monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas a niveles plasmáticos terapéuticos, la adición de aripiprazol como tratamiento concomitante condujo a una eficacia superior en la reducción de los síntomas maníacos con respecto al tratamiento en monoterapia con litio o valproato. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, seguido de una extensión de 74 semanas, en pacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilización previa a la randomización, aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la prevención de recaídas en trastorno bipolar, principalmente en la prevención de recaídas en manía, pero no logró demostrar superioridad frente a placebo en la prevención de recaídas en depresión. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: Aripiprazol se absorbe bien y el pico plasmático se alcanza tras 3-5 horas de tomar la dosis. Aripiprazol sufre un metabolismo pre-sistémico mínimo. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación comprimido es del 87%. La farmacocinética de aripiprazol no se ve afectada por comidas con alto contenido en grasas. Distribución: Aripiprazol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo con un volumen aparente de distribución de 4,9 l/kg, lo cual indica una extensa distribución extravascular. A concentraciones terapéuticas, la unión 10 de aripiprazol y dehidro-aripiprazol a las proteínas plasmáticas es superior al 99%, siendo ésta principalmente con la albúmina. Metabolismo: Aripiprazol es metabolizado muy extensamente por el hígado, principalmente por tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Basados en estudios in vitro las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e hidroxilación de aripiprazol y la N-dealquilación es catalizada por CYP3A4. Aripiprazol es el principal sustrato en la circulación sistémica. En niveles estables, el metabolito activo dehidro-aripiprazol representa aproximadamente el 40% del AUC de aripiprazol en plasma. Eliminación: La semi-vida de eliminación media de aripiprazol es de aproximadamente 75 horas para metabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para metabolizadores lentos del CYP2D6. El aclaramiento corporal total de aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, y principalmente hepático. Tras una única dosis oral de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y aproximadamente el 60% en las heces. Se excretó menos del 1% de aripiprazol inalterado en orina y aproximadamente un 18% se recuperó inalterado en las heces. Farmacocinética en poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada: No hay diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre pacientes de edad vanzada sanos y adultos de menor edad, ni se detectó en un análisis farmacocinético de población, ningún efecto relacionado con la edad en pacientes esquizofrénicos. Género: No hay diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre sujetos sanos masculinos y femeninos ni hay ningún efecto detectable en cuanto al sexo en un análisis farmacocinético de población en pacientes esquizofrénicos. Raza y fumadores: Una evaluación farmacocinética de la población no demuestra ninguna evidencia clínica significativa relacionada con la raza ni el hecho de fumar o no con aripiprazol. Trastornos renales: Las características farmacocinéticas de aripiprazol y dehidro-aripiprazol se han encontrado similares en pacientes que padecen insuficiencia renal severa en comparación con sujetos jóvenes sanos. Trastornos hepáticos: En un estudio de dosis única en sujetos padeciendo varios niveles de cirrosis hepática (Child-Pugh clases A, B y C) no se ha detectado que la insuficiencia hepática tenga efectos significativos sobre la farmacocinética de aripiprazol y dehidro-aripiprazol, pero el estudio incluyó sólo 3 pacientes con cirrosis hepática clase C, esto es insuficiente para sacar conclusiones de su capacidad metabólica. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción. Se observaron efectos toxicológicamente significativos sólo a dosis o exposiciones que excedían los límites de dosificación o de exposición máximos en humanos, indicando que estos efectos fueron limitados o sin relevancia clínica. Estos incluían: toxicidad adrenocortical dosis dependiente (acumulación del pigmento lipofuscina y/o pérdida de células parenquimales) en ratas después de 104 semanas entre 20 y 60 mg/kg/día (3 a 10 veces el AUC en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos) y aumento de los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de adenomas/carcinomas adrenocorticales en ratas hembras a 60 mg/kg/día (10 veces el AUC media en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada para humanos). La exposición no tumorgénica en hembras de rata fue 7 veces más alta respecto a la exposición humana a la dosis recomendada. Un hallazgo adicional fue el de la colelitiasis como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos después de una dosificación oral repetida de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínicamente recomendada ó 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2). Sin embargo, las concentraciones de los conjugados de sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis humana a la dosis máxima propuesta, 30 mg al día, no superaban el 6% de las concentraciones encontradas en la bilis de monos en el estudio de 39 semanas, estando muy por debajo (6%) de sus límites de solubilidad in vitro. Basándose en los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, aripiprazol se consideró no genotóxico. Aripiprazol no redujo la fertilidad en estudios de toxicidad reproductiva. Se ha observado toxicidad en el desarrollo, incluidos retraso en la osificación fetal dosis-dependiente y posibles efectos teratógenos en ratas, a exposiciones de dosis subterapéuticas (basadas en AUC) y en conejos a exposiciones de dosis 3 a 11 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínica máxima recomendada. Se produjo toxicidad maternal a dosis similares que las encontradas para la toxicidad de desarrollo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS   6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato Almidón de maíz Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa Estearato de magnesio Laca alumínica de índigo carmín (E132) 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 3 años 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blister unidosis de aluminio en cajas de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN   Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/276/001-005 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 4 de Junio de 2004 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO   ABILIFY 10 mg comprimidos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA   Cada comprimido contiene 10 mg de aripiprazol. Excipiente: 62,18 mg de lactosa por comprimido Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA   Comprimido Rectangular y rosa, grabado con "A-008" y "10" en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS   4.1 Indicaciones terapéuticas ABILIFY está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia. ABILIFY está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Vía oral. Esquizofrenia: La dosis recomendada de inicio de ABILIFY es de 10 ó 15 mg/día con una dosis de mantenimiento de 15 mg/día administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas. ABILIFYes eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg/día. Episodios maníacos: La dosis de inicio recomendada de ABILIFY es de 15 mg administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas en monoterapia o terapia combinada (ver sección 5.1). Algunos pacientes podrían beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg. Prevención de recaídas de episodios maníacos en trastorno bipolar I: Para prevenir las recaídas de episodios maníacos en pacientes que han estado tomando aripiprazol, continuar con la misma dosis. Se deben considerar ajustes de la posología diaria, incluyendo reducción de la dosis, según el estado clínico. Niños y adolescentes: no hay experiencia en niños ni adolescentes menores de 18 años. Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse 14 la dosis cuidadosamente. Sin embargo, se debe utilizar la dosis máxima de 30 mg/día con precaución en pacientes que presentan insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia renal. Personas de edad avanzada: la eficacia de ABILIFY en el tratamiento de esquizofrenia y trastorno bipolar I en pacientes de 65 años o más no ha sido establecida. Debido a una mayor sensibilidad en esta población se debe considerar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clínicos (ver sección 4.4). Sexo: no es necesario ajustar la dosis en función del sexo (ver sección 5.2). Fumadores: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes fumadores debido al metabolismo de ABILIFY (ver sección 4.5). Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6, debe reducirse la dosis de aripiprazol. Cuando se deje el tratamiento conjunto con inhibidores de CYP3A4 ó CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe ser aumentada (ver sección 4.5). Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inductores de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento combinado con inductores de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver sección 4.5). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico, puede tardar entre varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo. La aparición de comportamiento suicida es inherente a las patologías psicóticas y trastornos del estado de ánimo y en algunos casos han sido notificados algunos casos tempranos tras la administración inicial o cambio de terapias antipsicóticas, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8). Debe realizarse una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados con antipsicóticos.Los resultados de un estudio epidemiológico demostraron que no se incrementó el riesgo de suicidio con aripiprazol comparado con otros antipsicóticos entre pacientes con trastorno bipolar. Alteraciones cardiovasculares: aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular, condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicación antihipertensiva) o hipertensión, incluyendo acelerada o maligna. Anormalidades de la conducción: en ensayos clínicos de aripiprazol, la incidencia de la prolongación del intervalo QT fue comparable al placebo. Como con otros antipsicóticos, aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes con historia familiar de prolongación del intervalo QT. Discinesia tardía: en ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con ABILIFY, se debe considerar una reducción de dosis o la interrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento. Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortal asociado con fármacos antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir un aumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis), e insuficiencia renal aguda. También se han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo ABILIFY deben ser interrumpidos. Convulsiones: en ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaución en pacientes epilépticos o con historia de convulsiones. Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia: Aumento de mortalidad: en tres ensayos controlados con placebo (n= 938; edad media: 82,4 años; rango: 56-99 años) de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparado con placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5% comparado con el 1,7% del grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardíaco, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, pneumonía). Reacciones adversas cerebrovasculares: en los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo casos con desenlace fatal (media de edad: 84 años; rango: 78-88 años). En total, en estos ensayos, un 1,3% de los pacientes tratados con aripiprazol notificaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con un 0,6% de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relación dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol. ABILIFY no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia. Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo ABILIFY. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves incluyen la obesidad y la historia familiar de diabetes. En los ensayos clínicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas hiperglucémicas (incluyendo diabetes) en los valores clínicos anómalos de glucemia en comparación con placebo. No se dispone de la valoración del riesgo exacto de reacciones adversas hiperglucémicas que permita la comparación directa entre pacientes tratados con ABILIFY y pacientes tratados con otros antipsicóticos atípicos. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados con antipsicóticos, incluyendo ABILIFY, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa. Aumento de peso: el aumento de peso se ve comúnmente en pacientes con esquizofrenia y manía bipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicóticos conocidos que causan aumento de peso, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado en la post- comercialización entre pacientes a los que se les prescribe ABILIFY. Cuando se han visto, han sido habitualmente en aquellos con factores significativos de riesgo tales como historia de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clínicos con aripiprazol no se ha mostrado que induzcan a aumento de peso clínicamente relevante (ver sección 5.1). Disfagia: dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociadas con la utilización de antipsicóticos incluyendo ABILIFY. Aripiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben ser utilizados con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Lactosa: los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Hipersensibilidad: como con otros medicamentos pueden aparacer reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección 4.8). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Debido al antagonismo del receptor 1-adrenérgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos. Debido a la acción principal de aripiprazol en el SNC, se debe utilizar aripiprazol con precaución cuando se utilice en combinación con alcohol u otros medicamentos de acción central, ya que se solapan las reacciones adversas como sedación (ver sección 4.8). Debe utilizarse con precaución la administración concomitante de aripiprazol con otros fármacos que produzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos. Interacción de otros medicamentos con ABILIFY: Famotidina, antagonista H2, bloqueante de los ácidos gástricos, reduce la tasa de absorción de aripiprazol, pero se considera que este efecto no es clínicamente significativo. Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías involucrando los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no el enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores. En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC de aripiprazol en 107%, mientras que la Cmax no varió. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. La dosis de ABILIFY se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra ABILIFY conjuntamente con quinidina. Otros potentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis. En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) aumentó el AUC y la Cmax de aripiprazol en 63% y 37%, respectivamente. Aumentó el AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol en 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos de CYP2D6, el uso concomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aripiprazol comparado con metabolizadores rápidos de CYP2D6. Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con ABILIFY el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administra ketoconazol junto con ABILIFY, la dosis de ABILIFY se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita. Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, se pueden esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis. En caso de interrupción del inhibidor CYP2D6 ó 3A4, se debe aumentar la dosis de ABILIFY hasta el nivel anterior a la iniciación del tratamiento concomitante. Se pueden esperar pequeños aumentos de las concentraciones de aripiprazol cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores débiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem o escitalopram) o del CYP2D6. Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, las medias geométricas de Cmax y AUC para aripiprazol fueron 68% y 73% más bajas, respectivamente, si se compara con la administración de aripiprazol (30 mg) sólo. Del mismo modo, las medias geométricas de Cmax y AUC para dehidro-aripiprazol después de la co-administración de carbamazepina fueron 69% y 71% más bajas, respectivamente, que las de un tratamiento con aripiprazol sólo. 17 La dosis de ABILIFY debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. De otros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis. En cuanto se suspendan los inductores potentes de CYP3A4 la dosis de ABILIFY debe ser reducida a la dosis recomendada. No se han encontrado cambios clínicamente significativos si se administra conjuntamente aripiprazol con valproato o litio. Interacción de ABILIFY con otros medicamentos: En ensayos clínicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/día no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los substratos CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9 (warfarina), 2C19 (omeprazol) y 3A4 (dextrometorfano). Además aripiprazol y dehidro-aripiprazol no modifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazol provoque interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estos enzimas. Cuando se administra aripiprazol conjuntamente con valproato o litio, no se han encontrado cambios clínicamente significativos en las concentraciones de valproato o litio. 4.6 Embarazo y lactancia No hay ensayos en mujeres embarazadas bien controlados y adecuados con aripiprazol. Estudios en animales, no pueden excluir el desarrollo potencial de toxicidad (ver sección 5.3). Las pacientes deben notificar a su médico si están embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a información de seguridad insuficiente en humanos y datos inciertos en estudios de reproducción animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto. Aripiprazol se excreta en la leche de ratas tratadas durante la lactancia. Se desconoce si aripiprazol se excreta en la leche humana. Se debe advertir a las pacientes que no den el pecho si están tomando aripiprazol. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinas peligrosas, incluyendo vehículos a motor, hasta que tengan la certeza de que aripiprazol no les afecta negativamente. 4.8 Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se producen con más frecuencia ( 1/100) que con placebo, o fueron identificadas como reacciones adversas de posible relevancia médica (*): La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación se definen siguiendo la siguiente clasificación: frecuentes ( 1/100, < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1,000, < 1/100). Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: taquicardia* Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: trastorno extrapiramidal, acatisia, temblor, vértigo, somnolencia, sedación, dolor de cabeza Trastornos oculares: Frecuentes: visión borrosa Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dispepsia, vómitos, náuseas, estreñimiento, hipersecreción salivar Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipotensión ortostática* Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: agitación, insomnio, ansiedad Síntomas extrapiramidales (SEP): Esquizofrenia - en un ensayo controlado a largo plazo de 52 semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor (25,8%) de SEP incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, comparados con aquellos tratados con haloperidol (57,3%). En un ensayo controlado con placebo a largo plazo, de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 19% para pacientes tratados con aripiprazol y 13,1% para pacientes tratados con placebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 14,8% para pacientes tratados con aripiprazol y 15,1% para pacientes tratados con olanzapina. Episodios maníacos en Trastorno Bipolar I - en un ensayo controlado de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 23,5% en pacientes tratados con aripiprazol y de 53,3 % en pacientes tratados con haloperidol. En otro ensayo, también de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 26,6% en pacientes tratados con aripiprazol y de 17,6% para aquellos tratados con litio. En la fase de mantenimiento a largo plazo de 26 semanas de duración de un ensayo controlado con placebo, la incidencia de SEP fue de 18,2% en pacientes tratados con aripiprazol y de 15,7% en pacientes tratados con placebo. En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue de 12,1% en los tratados con aripiprazol y de 3,2% en aquellos que recibieron placebo. En pacientes con esquizofrenia la incidencia de acatisia fue de 6,2% para aripiprazol y de 3,0% para placebo. La comparación entre aripiprazol y placebo en aquella proporción de pacientes que experimentan potencialmente cambios clínicamente significativos en los parámetros rutinarios de laboratorio no revelan ninguna diferencia médica importante. Se observaron aumentos de CPK (Creatina Fosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomáticos, en el 3,5% de pacientes tratados con aripiprazol en comparación al 2,0% de pacientes que recibieron placebo. Otros hallazgos: Se han notificado efectos no deseados durante el tratamiento con aripiprazol que son conocidos en asociación con la terapia antipsicótica, incluyendo el síndrome neuroléptico maligno, discinesia tardía, convulsiones, acontecimientos adversos cerebrovasculares y aumento de mortalidad en pacientes ancianos con demencia, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver sección 4.4). Post-comercialización: Se han notificado los siguientes efectos adversos durante la vigilancia post-comercialización. Se desconoce la frecuencia de estos efectos (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Exploraciones complementarias: aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de los niveles Trastornos cardiacos: prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, Trastornos de la sangre y del sistema leucopenia, neutropenia, trombocitopenia linfático: Trastornos del sistema nervioso: trastornos del lenguaje, síndrome neuroléptico maligno Trastornos respiratorios, torácicos y espasmo orofaríngeo, laringoespasmo, neumonia de mediastínicos: aspiración Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, disfagia, molestia abdominal, malestar de Trastornos renales y urinarios: incontinencia urinaria, retención urinaria Trastornos de la piel y del tejido erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia, subcutáneo: hiperhidrosis Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: rabdomiólisis, mialgia, rigidez Trastornos endocrinos: hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética, Trastornos del metabolismo y de la aumento de peso, pérdida de peso, anorexia, hiponatremia nutrición: Trastornos vasculares: Síncope, hipertensión, episodios tromboembólicos Trastornos generales y alteraciones en el trastorno de la regulación de la temperatura (por ejemplo, lugar de administración: hipotermia, pirexia), dolor torácico, edema periférico Trastornos del sistema inmunológico: reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, Trastornos hepatobiliares: ictericia, hepatitis, aumento de alanina aminotransferasa Trastornos del aparato reproductor y de la mama: priapismo Trastornos psiquiátricos: agitación, nerviosismo; intento de suicidio, ideación 20 4.9 Sobredosis En ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización se ha identificado sobredosis aguda involuntaria o voluntaria con solo aripiprazol, en pacientes adultos con dosis notificadas estimadas de hasta 1260 mg sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas de potencial importancia clínica observados incluyeron letargia, aumento de la presión sanguínea, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos, y diarrea Además, se han recibido informes de sobredosis involuntaria accidental con solo aripiprazol (hasta 195 mg) en niños sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas médicos potencialmente graves notificados incluyeron somnolencia, pérdida del conocimiento transitorio y síntomas extrapiramidales. El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de sostén, manteniendo una adecuada aireación, oxigenación y ventilación, y tratamiento sintomático. Se debe considerar la posibilidad de múltiples medicamentos implicados. Entonces, se debe empezar inmediatamente la monitorización cardiovascular y se debe incluir la monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. En cualquier confirmación o sospecha de sobredosis con aripiprazol, la monitorización y supervisión médica debe continuar hasta la recuperación del paciente. Carbón activado (50 g) administrado una hora después de aripiprazol, disminuyó la Cmax en 41% y el AUC de aripiprazol en el 51%, esto sugiere que el carbón puede ser eficaz en el tratamiento de la sobredosis. Aunque no hay información sobre los efectos de la hemodiálisis al tratar una sobredosis de aripiprazol, es improbable que sea útil en el tratamiento de la sobredosis dado que aripiprazol presenta una fuerte unión a proteínas plamáticas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS   5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico, código ATC: N05AX12 Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en esquizofrenia y trastorno bipolar I está mediada a través de una combinación agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y un antagonismo con los receptores 5HT2a de la serotonina. Aripiprazol presenta las propiedades de un antagonista en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y las propiedades de un agonista en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presenta in vitro una alta afinidad por los receptores D2 y D3 dopaminérgicos, 5HT1a y 5HT2a serotoninérgicos y una moderada afinidad por los receptores D4 dopaminérgicos, 5HT2c y 5HT7, -1 adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol presenta también una moderada afinidad por el lugar de recaptación de serotonina pero no se aprecia afinidad por los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de dopamina y serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol. Dosis de aripiprazol desde 0,5 a 30 mg administrados una vez al día a voluntarios sanos durante 2 semanas, produjo una reducción dosis dependiente en la unión del 11C-racloprida, que es un ligando del receptor D2/D3, al caudado y al putamen detectado por tomografía de emisión de positrones. Información adicional sobre ensayos clínicos: Esquizofrenia: En tres ensayos de corta duración (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo, con más de 1.228 pacientes esquizofrénicos, que presentaban síntomas positivos o negativos, se observó una mejoría significativamente mayor con aripiprazol que con placebo en síntomas psicóticos. ABILIFY es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación, en pacientes que han mostrado una respuesta inicial al mismo. En un ensayo controlado con 21 haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantienen la respuesta al medicamento en la semana 52, fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77% y haloperidol 73%). La tasa de terminación global fue significativamente más alta para pacientes de aripiprazol (43%) que para haloperidol (30%). Las puntuaciones reales en las escalas de valoración utilizadas como objetivos secundarios (incluyendo PANNS y Escala de Valoración de Montgomery-Asberg) mostraron una mejoría significativa sobre haloperidol. En un ensayo de 26 semanas, controlado con placebo, en pacientes con esquizofrenia crónica estable, aripiprazol tuvo una reducción significativamente mayor en la tasa de recaída, 34% en el grupo de aripiprazol y 57% en el grupo placebo.
Miércoles, 25 Agosto 2010 | 3647 hits | Imprimir | PDF |  E-mail | Report
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Author:Farmacia
DATOS CLÍNICOS   4.1 Indicaciones terapéuticas Como adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos (IMC 30 kg/m2), o pacientes con sobrepeso (IMC > 27 kg/m2) con factor(es) de riesgo asociados, como la diabetes tipo 2 o dislipemia (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración En adultos, la dosis recomendada es de un comprimido de 20 mg al día, tomado por la mañana antes del desayuno. El tratamiento debe acompañarse de una dieta ligeramente baja en calorías. La seguridad y eficacia de rimonabant no han sido evaluadas más allá de los 2 años. · Poblaciones especiales Ancianos: No se precisan ajustes de dosis en pacientes ancianos (ver sección 5.2). ACOMPLIA debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 75 años (ver sección 4.4). Pacientes con insuficiencia hepática: No se precisan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. ACOMPLIA debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. ACOMPLIA no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4 y 5.2). Pacientes con insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). ACOMPLIA no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4 y 5.2). Niños: ACOMPLIA no está recomendado en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre eficacia y seguridad. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Lactancia. Depresión mayor y/o tratamiento antidepresivo en el momento actual (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo · Trastornos depresivos Se han notificado casos de trastornos depresivos o alteraciones del humor con síntomas depresivos en hasta un 10% de los pacientes en tratamiento con rimonabant, e ideación suicida en hasta un 1% (ver sección 4.8). No debe utilizarse rimonabant en pacientes con ideación suicida en el momento actual y/o historia de ideación suicida y trastorno depresivo, a menos que los beneficios del tratamiento se consideren mayores que los riesgos en el paciente concreto (ver secciones 4.3 y 4.8). La obesidad es una condición que puede estar asociada con trastornos depresivos. Los trastornos depresivos pueden relacionarse con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio. El médico debe estudiar cuidadosamente si el paciente ha tenido algún episodio depresivo en el pasado con el objeto de evaluar los riesgos potenciales del tratamiento con rimonabant. Los trastornos depresivos pueden ocurrir en pacientes que no tienen factores de riesgo evidentes, aparte de la obesidad en sí. En la experiencia post-comercialización, más de la mitad de los pacientes que presentan este tipo de trastornos lo hacen dentro del primer mes de tratamiento, y aproximadamente el 80% lo hacen dentro de los tres primeros meses. Debe realizarse un seguimiento activo de signos y síntomas de trastornos psiquiátricos, particularmente depresión, al inicio del tratamiento.. Si se diagnostica depresión durante el tratamiento con rimonabant, se debe suspender dicho tratamiento. Debe realizarse un seguimiento del paciente y tratarlo adecuadamente. Se debe alertar a los pacientes, especialmente a aquellos con historial de trastornos depresivos/alteraciones del humor (y familiares u otras personas relevantes) acerca de la necesidad de vigilar la aparición de tales síntomas y consultar al médico de inmediato en caso de que aparecieran. · Otros trastornos psiquiátricos No se recomienda el tratamiento con rimonabant en pacientes con enfermedad psiquiátrica no controlada. Si la enfermedad psiquiátrica se diagnostica durante la terapia con rimonabant, el tratamiento debe interrumpirse. · Epilepsia No se ha estudiado rimonabant en pacientes en tratamiento para la epilepsia. En los ensayos clínicos no se observaron diferencias en la incidencia de convulsiones entre los pacientes en tratamiento con rimonabant y los que recibieron placebo. Sin embargo, el tratamiento con rimonabant debe utilizarse con precaución en estos pacientes, ver también sección 5.3. · Insuficiencia hepática Rimonabant se metaboliza a través del hígado, por lo que se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado la farmacocinética y la seguridad de rimonabant en pacientes con insuficiencia hepática grave; no se recomienda su uso en estos pacientes. 3 · Insuficiencia renal Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia renal moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia renal grave. Rimonabant no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2 y 5.2). · Ancianos La eficacia y seguridad del tratamiento con rimonabant en pacientes mayores de 75 años no se ha establecido suficientemente. Rimonabant debe utilizarse con precaución en esta población (ver sección 5.2). · Raza El efecto clínico (pérdida de peso) de rimonabant en pacientes de raza negra fue menor que en pacientes caucásicos. Esto podría ser debido a un mayor aclaramiento de rimonabant que en pacientes caucásicos dando lugar a una exposición menor (ver sección 5.2). · Pacientes diabéticos Cuando se administra rimonabant a pacientes diabéticos, éstos pueden sufrirhipoglucemia debido al efecto de rimonabant sobre los niveles séricos de glucosa (ver sección 4.8). Se recomienda realizar un seguimiento de los niveles séricos de glucosa en estos pacientes. · Interacción con otros medicamentos Rimonabant debe utilizarse con precaución en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona) (ver sección 4.5). · Lactosa Debido a que los comprimidos de ACOMPLIA contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa- galactosa no deben tomar este medicamento. Los pacientes deberán ser instruidos en no incrementar su dosis de ACOMPLIA. Los pacientes que sufrieron un acontecimiento cardiovascular (p. ej. infarto de miocardio, ictus) en los 6 meses previos, se excluyeron de los estudios con rimonabant. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Rimonabant se metaboliza in vitro a través del CYP3A y amidohidrolasa (predominantemente hepática). La administración conjunta con inhibidores del CYP3A4 dará lugar a un incremento en la exposición a rimonabant. La administración conjunta con inductores del CYP3A4 se espera que reduzca la exposición a rimonabant. Capacidad de otros medicamentos de afectar a rimonabant: La administración concomitante de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) incrementa el AUC de rimonabant un 104 % (intervalo de predicción del 95 %: 40%-197 %). Con otros inhibidores potentes del CYP3A4, se espera un incremento similar en la exposición. Se recomienda precaución durante el uso concomitante de ACOMPLIA e inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona). Aunque no ha sido estudiada la administración concomitante de inductores del CYP3A4 (p. ej. rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan), se espera que la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 pueda reducir la concentración plasmática de rimonabant y dar lugar a una pérdida de eficacia. La administración conjunta de orlistat, etanol o lorazepam no tuvo efecto significativo en los niveles plasmáticos de rimonabant. Capacidad de rimonabant de afectar a otros medicamentos: No se ha estudiado el efecto inhibidor in vivo sobre CYP2C8. Sin embargo, in vitro, rimonabant tuvo un efecto inhibidor leve sobre CYP2C8. El potencial inhibidor in vivo sobre CYP2C8 parece ser bajo. Rimonabant no inhibe o induce otras enzimas CYP o P-glicoproteínas (P-gp), in vitro. Esto se confirmó clínicamente con estudios específicos utilizando midazolam (sustrato CYP 3A4) y warfarina (sustrato CYP 2C9) y digoxina (un sustratro P-gp). El estado de equilibrio farmacocinético de una combinación de anticonceptivos orales, etinil estradiol/levonorgestrel, no se alteró significativamente tras la administración concomitante de rimonabant. 4.6 Embarazo y lactancia No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Los datos en animales no son concluyentes pero sugieren posibles efectos dañinos sobre el desarrollo embrional/fetal (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto no se recomienda su uso durante el embarazo. Las pacientes deben informar a su medico si se quedan embarazadas durante el tratamiento con ACOMPLIA. Rimonabant ha sido detectado en leche materna en ratas y rimonabant podría inhibir el reflejo succionador. No se sabe si rimonabant se excreta en leche humana. ACOMPLIA está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Investigaciones cognitivas en estudios de farmacología clínica demostraron que rimonabant carece de efecto significativo sedativo o cognitivo. 4.8 Reacciones adversas La seguridad de ACOMPLIA 20 mg ha sido evaluada en aproximadamente 2500 pacientes, incluidos en estudios sobre los efectos metabólicos y de pérdida de peso en pacientes obesos y con sobrepeso, y en aproximadamente 3800 pacientes en otras indicaciones. En estudios controlados con placebo, el índice de suspensión de la medicación por reacciones adversas fue del 15,7 % en pacientes que recibieron rimonabant. Las reacciones adversas más frecuentes para la suspensión fueron: nauseas, alteraciones del humor con síntomas depresivos, trastornos depresivos, ansiedad y mareo. Se notificaron trastornos depresivos en el 3,2% de los pacientes obesos o pacientes con sobrepeso con factores de riesgo asociados, en tratamiento con rimonabant 20 mg. Estos fueron normalmente de gravedad leve o moderada, y desaparecieron en todos los casos después de un tratamiento correctivo o de la suspensión de rimonabant, y no mostraron características diferenciales en comparación con los grupos control. La siguiente tabla (tabla 1) muestra todas las reacciones adversas ocurridas durante el tratamiento, en estudios controlados con placebo, de pacientes en tratamiento para la pérdida de peso y trastornos metabólicos relacionados, cuando éstas fueron significativamente mayores que la proporción correspondiente al grupo placebo (para reacciones 1 %) o consideradas clínicamente relevantes (para reacciones
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Tu Medicamento/tus medicamentos
Author:Farmacia
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO   Actiq 1200 microgramos comprimido para chupar con aplicador bucal integrado. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA   Un comprimido contiene 1200 microgramos de fentanilo equivalente a 1885,2 microgramos de citrato de fentanilo. Este producto también contiene dextratos (equivalente a aproximadamente 2 gramos de glucosa), sacarosa (aproximadamente 30 mg de azúcar glaseado) etanol (como parte de la tinta de impresión) y propilenglicol (parte de la aroma artificial de baya y de la tinta de impresión) como excipientes. Ver lista completa de excipientes en el Apartado 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA   Comprimido para chupar con aplicador bucal integrado. Actiq está formulado como una matriz farmacéutica de polvo comprimido de color blanco a blanquecino, unido con una goma comestible a un aplicador de plástico radiopaco resistente a la rotura, en el que figura la concentración de dosificación.   4. DATOS CLÍNICOS   4.1. Indicaciones terapéuticas Actiq está indicado para el tratamiento de dolor irruptivo en pacientes que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opiáceos para dolor crónico en cáncer. El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria de dolor que se produce sobre una base de dolor persistente controlado por otros medios. 4.2. Posología y forma de administración Con el fin de minimizar los riesgos de efectos adversos relacionados con los opiáceos y para establecer una dosis "satisfactoria", es indispensable que los profesionales sanitarios lleven un control riguroso de los pacientes durante el proceso de titulación o ajuste de la dosis. Las unidades de Actiq no usadas que el paciente ya no necesite deben desecharse adecuadamente. Debe recordarse a los pacientes la necesidad de mantener Actiq en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños. Forma de administración Actiq está destinado para la administración bucal y, por tanto, debe colocarse en la boca contra la mejilla y desplazarse por la boca con la ayuda del aplicador, de modo que se aumente al máximo la zona mucosa expuesta al producto. La unidad de Actiq debe chuparse, no masticarse, ya que la absorción del fentanilo por la mucosa oral es rápida en comparación con la absorción sistémica por vía gastrointestinal. En pacientes con sequedad de boca, se puede utilizar agua para humedecer la mucosa oral. La unidad de Actiq debe consumirse en el transcurso de 15 minutos. Si se manifiestan signos de efectos opiáceos excesivos antes de consumir totalmente la unidad de Actiq, ésta debe retirarse inmediatamente y debe plantearse la reducción de las dosificaciones posteriores. Titulación o Ajuste de la dosis y terapia de mantenimiento Actiq debe ajustarse de forma individual hasta obtener una dosis eficaz que proporcione la analgesia adecuada y que minimice los efectos adversos. En los ensayos clínicos, la dosis satisfactoria de Actiq para el dolor irruptivo no se predijo a partir de la dosis diaria de mantenimiento de opiáceos. a) Titulación o Ajuste de la dosis Antes de proceder a la titulación de la dosis del paciente con Actiq, se presupone que el dolor persistente subyacente está controlado con el uso de terapia con opiáceos y que, en general, el paciente no padece más de 4 episodios de dolor irruptivo al día. La dosis inicial de Actiq debe ser de 200 microgramos, con aumento de la dosis según sea necesario dentro del rango de concentraciones de dosificación disponibles (200, 400, 600, 800, 1200 y 1600 microgramos). Debe llevarse un control riguroso del paciente hasta que se llegue a una dosis que ofrezca la analgesia adecuada con unos efectos secundarios aceptables utilizando una sola unidad de dosis por episodio de dolor irruptivo. Así se define la dosis eficaz. Durante la titulación de la dosis, si no se obtiene una analgesia adecuada dentro de los 15 minutos siguientes después del consumo completo de una sola unidad de Actiq, el paciente podrá consumir una segunda unidad de Actiq de la misma concentración. No deben utilizarse más de dos unidades de Actiq para tratar un solo episodio de dolor. Con la dosis de 1600 microgramos, solo es probable que se necesite una segunda dosis en una minoría de pacientes. Si para tratar episodios consecutivos de dolor irruptivo se precisa más de una unidad de dosificación por episodio, se debe considerar el aumento de la dosis hasta la siguiente concentración disponible. Proceso de titulación o ajuste de dosis 2. El paciente espera 15 minutos. Si la analgesia no es adecuada, Sí No Se ha determinado la Aumentar la dosis *Las concentraciones de dosis disponibles son: 200, 400, 600, 800, 1200 y 1600 microgramos b) Mantenimiento Una vez determinada la dosis eficaz (es decir, aquella que, en términos medios, permita tratar con eficacia un episodio con una sola unidad), debe mantenerse dicha dosis y limitar el consumo a un máximo de cuatro unidades de Actiq al día. El profesional sanitario deberá llevar un control del paciente para garantizar que no se exceda el consumo máximo de cuatro unidades de Actiq al día. c) Reajuste de la dosis Si se manifiestan más de cuatro episodios de dolor irruptivo al día durante un período de más de cuatro días consecutivos, se debe volver a calcular la dosis del opiáceo de acción prolongada utilizado para el dolor persistente. Si se aumenta la dosis del opiáceo de acción prolongada, puede que sea preciso revisar la dosis de Actiq para tratar el dolor irruptivo. Cualquier reajuste de dosis de cualquier analgésico debe ser supervisado obligatoriamente por un profesional sanitario. d) Suspensión del tratamiento En general, en pacientes que continúen con una terapia con opiáceos crónica para el dolor persistente, el tratamiento con Actiq puede suspenderse inmediatamente si deja de ser necesario para el dolor irruptivo. En pacientes en los que sea necesario suspender toda terapia con opiáceos, debe tenerse en cuenta la dosis de Actiq a la hora de estudiar una disminución gradual de la dosis de opiáceos para descartar la posibilidad de efectos repentinos de abstinencia. Uso en niños No se ha establecido la posología adecuada ni la seguridad de Actiq en niños y adolescentes. Uso en ancianos Se ha constatado que los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos del fentanilo administrado por vía intravenosa. Por lo tanto, la titulación de la dosis debe abordarse con especial precaución. En el anciano, la eliminación de fentanilo es más lenta y la vida media de eliminación terminal es mayor, lo cual puede producir una acumulación del principio activo y un mayor riesgo de efectos indeseables. No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales con Actiq en ancianos. No obstante, se ha observado en los ensayos clínicos que los pacientes mayores de 65 años necesitan dosis más bajas de Actiq para lograr un alivio eficaz del dolor irruptivo. Uso en grupos específicos de población Debe tenerse especial cuidado durante el proceso de titulación en pacientes con disfunción renal o hepática. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida al fentanilo o a cualquiera de los excipientes. Empleo simultáneo de inhibidores de monoamina-oxidasa (IMAO), o en las 2 semanas posteriores a la finalización del empleo de los IMAO. Depresión respiratoria grave o enfermedad pulmonar obstructiva grave. 4.4. Advertencias y precauciones de empleo especiales Es importante que el tratamiento con opiáceos de acción prolongada utilizados para tratar el dolor persistente del paciente haya sido estabilizado antes de iniciar la terapia de Actiq. Con la administración repetida de opiáceos como el fentanilo, se puede desarrollar tolerancia o dependencia física y/o psicológica. Sin embargo, raramente se produce adicción iatrogénica por el uso terapéutico de opiáceos. MINISTERIO Como con todos los opiáceos, hay riesgo de depresión respiratoria clínicamente significativa asociada al uso de Actiq. Debe prestarse especial atención durante el ajuste de la dosis de Actiq en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica no severa u otros trastornos médicos que les predispongan a una depresión respiratoria, ya que incluso las dosis normalmente terapéuticas de Actiq pueden reducir el impulso respiratorio hasta provocar insuficiencia respiratoria. El medicamento no debe administrarse a pacientes que nunca hayan recibido opiáceos, debido a que se incrementa el riesgo de depresión respiratoria y no se ha determinado todavía la dosis apropiada en esta población de pacientes. Actiq debe administrarse sólo con precaución extrema en pacientes que puedan ser especialmente sensibles a los efectos neurológicos de la retención de CO2, como aquellos con un aumento constatado de la presión intracraneal o con alteración del estado de conciencia. Los opiáceos pueden enmascarar la evolución clínica de un paciente con lesiones en la cabeza y sólo deben utilizarse si están clínicamente justificados. El fentanilo intravenoso puede provocar bradicardia, por lo que Actiq debe utilizarse con precaución en pacientes con bradiarritmias. Además, Actiq debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal. No se ha valorado la influencia de la lesión hepática o renal sobre la farmacocinética del medicamento, sin embargo, cuando se administra por vía intravenosa se ha comprobado que el aclaramiento del fentanilo está alterado en las enfermedades hepática y renal debido a la alteración del aclaramiento metabólico y de las proteínas plasmáticas. Después de la administración de Actiq, la función hepática y renal alteradas pueden ambas incrementar la biodisponibilidad del fentanilo ingerido y disminuir sus aclaramiento sistémico, lo cual podría conducir a un aumento y prolongación de los efectos opiáceos. Así pues, debe prestarse especial cuidado durante el proceso de titulación de dosis en pacientes con enfermedad hepática o renal moderada o grave. Se deberían tomar precauciones especiales en pacientes con hipovolemia e hipotensión. Se debería advertir a los pacientes diabéticos que el medicamento contiene dextratos (los dextratos están compuestos de un 93% de monohidrato de dextrosa y un 7% de maltodextrina. El contenido de glucosa total por unidad de dosis es aproximadamente 1,89 gramos por dosis). Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento. Se recomienda una higiene bucal normal para evitar cualquier lesión potencial a los dientes. Se debería efectuar una valoración de cada paciente ambulatorio con respecto a las posibles exposiciones accidentales de niños. Los comprimidos deben ser mantenidos fuera del alcance y vista de los niños y siempre de personas que no estén en tratamiento, antes y después de su empleo. Ver instrucciones de manipulación y eliminación en el Apartado 6.6. MINISTERIO 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El fentanilo se metaboliza por medio del isoenzima CYP3A4 en el hígado y mucosa intestinal. Los potentes inhibidores del CYP3A4 tales como los antibióticos macrólidos (por ejemplo, la eritomicrina), antifúngicos azólicos (por ejemplo ketoconazol, itraconazol y fluconazol) y ciertos inhibidores de proteasa, (por ejemplo, ritonavir), pueden incrementar la biodisponibilidad del fentanilo ingerido y pueden también disminuir su aclaramiento sistémico, lo cual puede producir un aumento o prolongación de los efectos opiáceos. Se pueden observar efectos similares después de la ingestión simultánea de zumo de pomelo, cuya actividad inhibidora del CYP3A4 es conocida. Por eso se aconseja precaución si se administra el fentanilo concomitantemente con inhibidores del CYP3A4. El uso concomitante de otros antidepresivos del SNC, incluyendo otros opiáceos, sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes músculo esqueléticos, antihistaminas sedantes y alcohol puede producir efectos depresivos aditivos. Los síntomas de la retirada pueden precipitarse mediante la administración de fármacos con actividad antagonista opiácea, p. ej. naloxona, o mezclas de analgésicos agonistas/antagonistas (p. ej. pentazocina, butorfanol, buprenorfina, nalbufina). 4.6. Embarazo y lactancia No se disponen de datos suficientes sobre el empleo del fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver Apartado 5.3). Los analgésicos opiáceos pueden causar depresión respiratoria neonatal. Con un empleo prolongado durante el embarazo existe riesgo de que se produzcan síntomas de abstinencia neonatales. El Actiq no debería usarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario. Se aconseja que no se administre fentanilo durante el parto ya que el fentanilo pasa por la placenta y puede causar depresión respiratoria en el feto. El índice de transferencia de la placenta es 0,44 (relación fetal-maternal: 1,00:2,27). El fentanilo pasa a la leche materna, por tanto, no se debe amamantar mientras se tome Actiq debido a la posibilidad de sedación y/o depresión respiratoria en el lactante. No se debe reanudar el amamantamiento hasta por lo menos 24 horas después de la última administración de fentanilo. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. No obstante, los analgésicos opiáceos pueden perjudicar la capacidad mental y/o física necesaria para la realización de tareas potencialmente peligrosas (p. ej. conducir un coche o utilizar maquinaria). Debe advertirse a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria si sienten somnolencia, mareos, visión borrosa o diplopia mientras toman Actiq. 4.8. Reacciones adversas Con Actiq deben esperarse las reacciones adversas típicas de los opiáceos. A menudo, estos cesan o disminuyen en intensidad con el uso continuado de este producto, o con el ajuste del paciente a la dosis más adecuada. No obstante, las reacciones adversas más graves son: depresión respiratoria (que potencialmente conduce a apnea o parada respiratoria), depresión circulatoria, hipotensión y colapso, por este motivo todos los pacientes deben ser estrechamente monitorizados. Se han descrito, en el uso post-comercialización, reacciones en el lugar de administración, incluyendo sangrado de encías e irritación. Debido a que los ensayos clínicos con Actiq han sido diseñados para valorar la seguridad y eficacia en el tratamiento del dolor irruptivo, todos los pacientes tomaban también opiáceos concomitantes, tales como morfina de liberación prolongada o fentanilo transdérmico, para su dolor persistente. De esta manera no es posible distinguir con seguridad los efectos del Actiq solo. Las reacciones adversas observadas que se consideraron que estaban por lo menos posiblemente relacionadas con el tratamiento fueron las siguientes: (muy frecuente (1/10); frecuente (1/100) a
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4. DATOS CLÍNICOS   4.1 Indicaciones terapéuticas Pioglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: En monoterapia - En pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso), en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia. En doble terapia oral en combinación con - Metformina, en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. - Una sulfonilurea, sólo en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o en los que la metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia. En triple terapia oral en combinación con - Metformina y una sulfonilurea, en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral. Pioglitazona también está indicado en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia (ver sección 4.4). 4.2 Posología y forma de administración Los comprimidos de pioglitazona se toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida. Pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta 45 mg una vez al día. En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina. Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min) (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes dializados; por esta razón no se debe usar en estos pacientes. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4). Uso en niños y adolescentes: No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes de menos de 18 años; por esta razón no se recomienda su uso en este grupo. 4.3 Contraindicaciones La pioglitazona está contraindicada en pacientes con: - hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes; - insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV); - insuficiencia hepática; - cetoacidosis diabética. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Retención hídrica e insuficiencia cardiaca: La pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria sintomática), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso y edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Después de la comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca; se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema en los pacientes cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como insulina y pioglitazona están asociados a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca. Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabético y cardiovascular previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los casos de insuficiencia cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este estudio. Se debe tener precaución en los pacientes mayores de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo de pacientes. Monitorización de la función hepática: En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de disfunción hepatocelular (ver sección 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda monitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento con pioglitazona, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/o orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe suspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia. Aumento de peso: Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retención de fluidos. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de la diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta. Hematología: Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y del hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3 ­ 4 % de hemoglobina y del 3,6 ­ 4,1 % de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina (con reducciones relativas de 1 ­ 2 % de hemoglobina y 1 ­ 3,2 % de hematocrito) en pacientes tratados en ensayos controlados y comparativos con pioglitazona. Hipoglucemia Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilureao terapia combinada con insulina pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis de sulfonilurea o de insulina. Trastornos oculares: Se han comunicado en informes postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notifican alteraciones de la agudeza visual; debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada. Otros: Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de notificaciones de acontecimientos adversos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados con comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%). La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador. El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso. En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fractura frente a 23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No se observó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a comparador (2,1%). Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en las mujeres tratadas con pioglitazona. Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6). Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5). Actos comprimidos contiene lactosa monohidrato, y por lo tanto, no debe ser administrado a pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas (p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueadores de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa). La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo 5 una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). 4.6 Embarazo y lactancia Uso durante el embarazo: No se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metábolicos para el crecimiento fetal. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo. Uso durante la lactancia: Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Se desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrar pioglitazona a las madres durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en exceso (> 0,5 %) con respecto a placebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en pacientes que han recibido pioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRA para clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuencias responde a los siguientes parámetros: muy frecuentes >1/10; frecuentes 1/100, < 1/10; poco frecuentes 1/1.000, < 1/100; raras 1/10.000, < 1/1.000 y muy raras < 1/10.000; frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia. PIOGLITAZONA EN MONOTERAPIA Trastornos oculares Frecuente: anomalías de la visión Infecciones e infestaciones Frecuente: infecciones del tracto respiratorio superior Poco frecuente: sinusitis Exploraciones complementarias Frecuente: aumento de peso Trastornos del sistema nervioso Frecuente: hipoestesia Poco frecuente: insomnio PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON METFORMINA Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Frecuente: anemia Trastornos oculares Frecuente: anomalías de la visión Trastornos gastrointestinales Poco frecuente: flatulencia Exploraciones complementarias Frecuente: aumento de peso Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseo Frecuente: artralgia Trastornos del sistema nervioso Frecuente: cefalea Trastornos renales y urinarios Frecuente: hematuria Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuente: disfunción eréctil PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON SULFONILUREA Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: vértigo Trastornos oculares Poco frecuente: anomalías de la visión Trastornos gastrointestinales Frecuente: flatulencia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuente: fatiga Exploraciones complementarias Frecuente: aumento de peso 7 Poco frecuente: aumento de la deshidrogenasa láctica Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuente: aumento del apetito, hipoglucemia Trastornos del sistema nervioso Frecuente: mareo Poco frecuente: cefalea Trastornos renales y urinarios Poco frecuente: glucosuria, proteinuria Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuente: sudoración PIOGLITAZONA EN TRIPLE TERAPIA ORAL COMBINADA CON METFORMINA Y SULFONILUREA Exploraciones complementarias Frecuentes: aumento de peso, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuente: hipoglucemia Trastornos musculoesqueléticos , del tejido conjuntivo y óseo Frecuente: artralgia PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON INSULINAS Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente: hipoglucemia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuente: edema Infecciones e infestaciones Frecuente: bronquitis Exploraciones complementarias Frecuente: aumento de peso Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuente: dolor de espalda, artralgia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuente: disnea Trastornos cardiacos Frecuente: insuficiencia cardiaca DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN Trastornos oculares Edema macular: Desconocido. Se ha notificado edema en el 6-9 % de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo superior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron de 2 ­ 5 %. Las notificaciones de edema fueron generalmente entre leves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento. En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia, fue de 2 ­3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a lo que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un periodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, la adición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en la adición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg. Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento y se asocian a cambios en la glucosa sanguínea debida a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo de las lentes, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes. En ensayos clínicos con pioglitazona, la inicidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han observado escasos casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy raros casos se han notificado desenlaces fatales, no se ha establecido la relación causal con el fármaco. En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue el mismo que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se utlizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variables cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular importante previa, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue de 1,6 % mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadió al tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no produjo un aumento de la mortalidad en este estudio. Raramente se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona, pero más frecuentemente cuando se utilizó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca. Se realizó un análisis agregado de informes de acontecimientos adversos de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de 8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con el comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%). 9 En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador. No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente al comparador (2,1%). 4.9 Sobredosis Algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma. En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia. En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas sintomáticas y generales correspondientes. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS   5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: grupo de medicamentos orales reductores de la glucosa sanguínea; Tiazolidinadionas; código ATC: A10 BG 03. Los efectos de la pioglitazona pueden producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina. El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como posprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como la presecia de una HbA1c 8,0 % después de los seis primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquellos tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c < 8,0 %) se mantuvo en un 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50 % en los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA1c, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA1c, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida. En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico inadecuado a pesar haber tenido de un período de optimización del tratamiento con insulina de tres meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45 % en comparación con aquellos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo de pacientes tratados con pioglitazona. El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto. En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa en la tasa de albumina/creatinina en comparación con los valores iniciales. 10 Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con un aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la masa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad insulínica. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol HDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente significativos de los niveles de colesterol LDL. En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativos en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas, además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos sobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto al los efectos de glibenclamida. En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado una o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20 % había tenido un ictus. Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95 %) estaban recibiendo medicación cardiovascular (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardiaca. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de entre 2 mg y 60 mg. El estado estable se consigue después de cuatro a siete días de dosificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los metabolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%. Distribución: El volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 l/kg. La pioglitazona y todos sus metabolitos activos están ampliamente unidos a las proteínas plasmáticas (> 99 %). Metabolismo: La pioglitazona se metaboliza principalmente en el hígado mediante la hidroxilación de los grupos metileno alifáticos. Esto se produce principalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque también pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres son activos (M-II, M-III y M-IV). La pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas. Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es mínima. En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba ninguno de los subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de los principales isoenzimas P450 inducibles (1A, 2C8/9 y 3A4). Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se ha notificado que la administración conjunta de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento o disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5). Eliminación: En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la dosis marcada se recuperó en las heces (55%) y en menor medida en la orina (45%). En animales, sólo se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La semivida media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas, siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas. Personas de edad avanzada: Los parámetros farmacocinéticos en estado estable son similares en personas de 65 años o más y en individuos jóvenes. Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal. Sin embargo, el aclaramiento oral de la sustancia original es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (sin unión) permanece inalterada. Pacientes con insuficiencia hepática: La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la pioglitazona no unida. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En estudios toxicológicos, tras repetidas dosis administradas a ratones, ratas, perros y monos, se observó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca 12 excéntrica reversible. Además, se observó aumento en los depósitos e infiltrados en grasa. Estos datos se observaron en todas estas especies, en concentraciones plasmáticas cuatro veces inferiores o iguales a la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona sobre la disminución de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos genotóxicos in vivo e in vitro. Se hizo evidente un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machos y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, en ratas tratadas con pioglitazona hasta dos años. Se desconoce la relevancia de estos datos. No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados hasta 12 meses. En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos datos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS   6.1 Lista de excipientes Carmelosa de calcio Hiprolosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio. 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciónes especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Envases con 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 y 98 comprimidos, en blísters de aluminio/aluminio. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN   Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/00/150/001-003, 007, 009, 016-018 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 13 de Octubre de 2000 Fecha de la última revalidación: 13 de Octubre de 2005 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO   Actos 30 mg comprimidos. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA   Cada comprimido contiene 30 mg de pioglitazona en forma de hidrocloruro. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA   Comprimidos. Los comprimidos son redondos, planos, de color entre blanco y blanquecino y llevan grabado `30' en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS   4.1 Indicaciones terapéuticas Pioglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: En monoterapia - En pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso), en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia. En doble terapia oral en combinación con - Metformina, en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. - Una sulfonilurea, sólo en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o en los que la metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia. En triple terapia oral en combinación con - Metformina y una sulfonilurea, en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral. Pioglitazona también está indicado en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia (ver sección 4.4). 4.2 Posología y forma de administración Los comprimidos de pioglitazona se toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida. Pioglitazona puede iniciarse con 15 mg ó 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta 45 mg una vez al día. En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina. 15 Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min) (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes dializados; por esta razón no se debe usar en estos pacientes. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4). Uso en niños y adolescentes: No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes de menos de 18 años; por esta razón no se recomienda su uso en este grupo. 4.3 Contraindicaciones La pioglitazona está contraindicada en pacientes con: - hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes; - insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV); - insuficiencia hepática; - cetoacidosis diabética. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Retención hídrica e insuficiencia cardiaca: La pioglitazona puede producir retención hídrica de fluidos; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria sintomática), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso y edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Después de la comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca; se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como insulina y pioglitazona están asociados a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca. Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabético y cardiovascular previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los casos de insuficiencia cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este estudio. Se debe tener precaución en los pacientes mayores de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo de pacientes. Monitorización de la función hepática: En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de disfunción hepatocelular (ver sección 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones 16 periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda monitorizar los enzimas hepáticos, periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento con pioglitazona, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/o orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe suspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia. Aumento de peso: Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa y en algunos casos asociado a una retención de fluidos. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de la diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta. Hematología: Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y del hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3 ­ 4 % de hemoglobina y del 3,6 ­ 4,1 % de hematocrito) y en menor extensión con sulfonilurea e insulina (con reducciones relativas de 1 ­ 2 % de hemoglobina y 1 ­ 3,2 % de hematocrito) en pacientes tratados en ensayos controlados y comparativos con pioglitazona. Hipoglucemia: Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilurea o terapia combinada con insulina pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis de sulfonilurea o de insulina. Trastornos oculares: Se han comunicado en informes postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notifican alteraciones de la agudeza visual; debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada. Otros: Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de notificaciones de acontecimientos adversos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratados con comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. 17 Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%). La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador. El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso. En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fractura frente a 23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No se observó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a comparador (2,1%). Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en las mujeres tratadas con pioglitazona. Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6). Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5). Actos comprimidos contiene lactosa monohidrato, y por lo tanto, no debe ser administrado a pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas (p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueadores de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa). La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). 4.6 Embarazo y lactancia Uso durante el embarazo: No se disponen de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metábolicos para el crecimiento fetal. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo. Uso durante la lactancia: Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la leche de ratas que estaban amamantando. Se desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe administrar pioglitazona a las madres durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en exceso (> 0,5 %) con respecto a placebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en pacientes que han recibido pioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRA para clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuencias responde a los siguientes parámetros: muy frecuentes >1/10; frecuentes 1/100, < 1/10; poco frecuentes 1/1.000, < 1/100; raras 1/10.000, < 1/1.000 y muy raras < 1/10.000; frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia. PIOGLITAZONA EN MONOTERAPIA Trastornos oculares Frecuente: anomalías de la visión Infecciones e infestaciones Frecuente: infecciones del tracto respiratorio superior Poco frecuente: sinusitis Exploraciones complementarias Frecuente: aumento de peso Trastornos del sistema nervioso Frecuente: hipoestesia Poco frecuente: insomnio PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON METFORMINA Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Frecuente: anemia Trastornos oculares Poco frecuente: anomalías de la visión Trastornos gastrointestinales Poco frecuente: flatulencia Exploraciones complementarias Frecuente: aumento de peso Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseo Frecuente: artralgia Trastornos del sistema nervioso Frecuente: cefalea Trastornos renales y urinarios Frecuente: hematuria Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuente: disfunción eréctil PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON SULFONILUREA Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: vértigo Trastornos oculares Poco frecuente: anomalías de la visión Trastornos gastrointestinales Frecuente: flatulencia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuente: fatiga Exploraciones complementarias Frecuente: aumento de peso Poco frecuente: aumento de la deshidrogenasa láctica 20 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuente: aumento del apetito, hipoglucemia Trastornos del sistema nervioso Frecuente: mareo Poco frecuente: cefalea Trastornos renales y urinarios Poco frecuente: glucosuria, proteinuria Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuente: sudoración PIOGLITAZONA EN TRIPLE TERAPIA ORAL COMBINADA CON METFORMINA Y SULFONILUREA Exploraciones complementarias Frecuentes: aumento de peso, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuente: hipoglucemia Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseo Frecuente: artralgia PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON INSULINAS Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente: hipoglucemia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuente: edema Infecciones e infestaciones Frecuente: bronquitis Exploraciones complementarias Frecuente: aumento de peso Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuente: dolor de espalda, artralgia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuente: disnea Trastornos cardiacos Frecuente: insuficiencia cardiaca DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN Trastornos oculares Edema macular: Desconocido. Se ha notificado edema en el 6-9 % de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo superior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron de 2 ­ 5 %. Las notificaciones de edema fueron generalmente entre leves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento. En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia, fue de 2 ­3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a lo que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un periodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, la adición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en la adición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg. Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento y se asocian a cambios en la glucosa sanguínea debida a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo de las lentes, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes. En ensayos clínicos con pioglitazona, la inicidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han observado escasos casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy raros casos se han notificado desenlaces fatales, no se ha establecido la relación causal con el fármaco. En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue el mismo que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se utlizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variables cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular importante previa, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue de 1,6 % mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadió al tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no produjo un aumento de la mortalidad en este estudio. Raramaente se ha comunicado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona, pero más frecuentemente cuando se utilizó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca. Se realizó un análisis agregado de informes de acontecimientos adversos de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de 8100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en grupos tratados con el comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%). 22 En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador. No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente al comparador (2,1%). 4.9 Sobredosis Algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma. En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia. En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas sintomáticas y generales correspondientes. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS   5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: grupo de medicamentos orales reductores de la glucosa sanguínea; Tiazolidinadionas; código ATC: A10 BG 03. Los efectos de la pioglitazona pueden producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina. El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como posprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como la presecia de una HbA1c 8,0 % después de los seis primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquellos tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c < 8,0 %) se mantuvo en un 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50 % en los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA1c, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA1c, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida. En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico inadecuado a pesar haber tenido de un período de optimización del tratamiento con insulina de tres meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45 % en comparación con aquellos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo de pacientes tratados con pioglitazona. El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto. En ensayos clínicos a un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa en la tasa de albumina/creatinina en comparación con los valores iniciales. 23 Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con un aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la masa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad insulínica. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol HDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente significativos de los niveles de colesterol LDL. En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativos en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas, además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos sobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto al los efectos de glibenclamida. En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado una o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20 % había tenido un ictus. Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95 %) estaban recibiendo medicación cardiovascular (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se obse
Miércoles, 25 Agosto 2010 | 2272 hits | Imprimir | PDF |  E-mail | Report


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